Д-р Петко Физиев е специалист по биоинформатика – онази област, която обещава през следващите години да научим повече за това как работят гените ни и каква част от здравословните проблеми са предизвикани от наследствеността. На напредъка в генните терапии се възлагат надежди да победи редица заболявания.

Гостът ни работи в сърцето на Силициевата долина, в компанията Illumina, световния доминатор в производството на апаратура за генетични изследвания. Начело е на екип, който разработва приложения с изкуствен интелект, които да помогнат в опознаването на собствената ни ДНК.

„Комбинацията между генетика и изкуствен интелект е изключително силна и очаквам през следващите години големи новини“, казва д-р Физиев.

Защо е толкова трудно да разчетем кои от гените ни са виновни за даден проблем? Какви са ползите от това, че днес всеки може да разчете генома си? Дали не надценихме наследствеността като основен фактор за това дали сме здрави? А как изглежда бъдещето на манипулирането на гени и „дизайнерските бебета“?

– Как се насочи към биоинформатиката?

– Започнах преди 20 години, бях първи курс информатика в Софийския университет и се чудех в коя посока да поема. По това време излезе първата чернова на разчетен човешки геном и беше навсякъде по новините. Прочетох, стана ми много интересно, започнах да се интересувам повече за връзките между молекулярната генетика и информатиката.

Човешкият геном е един голям текст, низ, стринг, дълъг около 3 милиарда знака.

Ако искаме да го изследваме, трябва да прилагаме компютърни алгоритми, няма как да става на ръка. Много бързо тази област ме грабна.

снимки: Личен архив

– С какво се занимаваш конкретно в момента?

– Illumina произвежда почти всички машини, които се използват, когато някой иска да си разчете генома или при всякакъв вид изследвания, свързани с ДНК. Моят екип е част от отдела по изкуствен интелект на фирмата, където разработваме методи за интерпретацията на тези данни. Ако се секвенира нечий геном, видят се разликите, какви мутации има между него и референтния, да се намери какво означават те.

Средностатистически всеки има около 4 милиона мутации. Повечето от тях не оказват никакво влияние върху нашето здраве или външен вид.

С алгоритмите, които разработваме, се опитваме да разберем кои са другите и как влияят върху здравето ни.

– Кои са приложенията?

– Най-грубо са три: прогнозиране на генетичния риск, диагностика и фармация.

Първият е да предвидим на базата на ДНК дали човекът ще има определен медицински проблем. Тази област се развива страшно много, има модели, които прогнозират риска от сърдечно-съдови заболявания, от различни видове рак. Има гени като BRCA-1 и 2, при мутация в които жената има над 50% риск да развие рак на гърдата. Ако знае за подобен риск, може да вземе мерки предварително.

Другото приложение е, като има проблем, да поставим точна диагноза. Съществуват 6000 – 7000 редки генетични заболявания, едва за около 1000 е ясно коя мутация ги предизвиква. За повечето не се знае, секвенира се ДНК, разглеждат се всички мутации и се сортират за най-вероятния причинител. В момента това се прави от специализирани експерти по генетика, средната успеваемост на тези диагнози е едва 20-30%.

Третото приложение е фармацията. Целта е да се намерят нови лекарства, които лекуват по-адекватно и с малко странични ефекти. Използват се големи масиви от данни от секвенирани геноми, които се съпоставят с информация от медицински картони.

– Днес е достъпно човек да направи секвениране на генома си. Кога обаче има смисъл, ако няма медицински показания?

– Мога да говоря от личен опит, моя собствен геном го секвенирах два пъти. Точността на тези изследвания е невероятно голяма – двата пъти получих един и същи набор от мутации. Самите технологии за засичане са точни, въпросът е

какво може да направи човек с тази информация и реално… няма много възможности.

Ако си сравнително здрав, още не знаем достатъчно за това как да прогнозираме рисковете за повечето медицински проблеми. Но това се очаква да се промени доста скоро, работим активно в тази област.

Има сайтове, където човек може да си изпрати данните и да получи някакъв тип анализ. Но гледайки моите репорти, не бих казал, че имаше нещо смислено. Един от тях например връща списък – тази мутация повишава риска от рак на простатата с 0,5%, друга го понижава с 1%, дълъг списък. Но нищо смислено не мога да направя с тази информация. Показах я на личния си лекар, едно от нещата, които излязоха за мен, беше, че имам повишен риск от задържане на желязо в организма. Помолих лекаря да ме изследва, каза че не съм в ред, но се съгласи, направихме го и се оказа в норма. След доста четене установих, че мутацията, която имам, повишава риска само при наличието на втора мутация, която в моя геном не се открива.

– Но пък ако си получил подобни данни, има платформи, които те уведомяват, когато се появят научни данни за мутация, която имаш. Може би не е далеч моментът, когато това ще се случва за повече състояния и с доста по-убедителни проценти?

– Да, тази област още е в зародиша си, тепърва ще намираме какво всъщност съдържат тези репорти. Аз съм сигурен, че в моя списък с мутации има интересни неща и такива, на които трябва да се обърне внимание. Просто още не знаем кои са те. Изкуственият интелект ще играе централна роля в тази сфера.

– Извинявай за наивния въпрос, но защо е толкова трудно да разберем какво се крие зад всяка мутация? Получаваш един голям текст, стринг и списъци с хора с дадени състояния. Не би ли трябвало закономерностите да се откриват сравнително лесно, ако наистина има толкова пряка връзка – например дадена мутация увеличава риска от болест с 80%?

– Трудно е първо защото тези мутации нямат чак толкова изразен характер. Ако някоя е силно смъртоносна, децата, които я имат, няма да се родят. Нататък се виждат мутации, които имат проява в ранна възраст, но са сравнително редки. И повечето са при хора, които са сравнително здрави, проявяват се по късно в живота им, най-често след като вече имат деца.

Другата причина е, че разчитането на генома беше доста скъпо, първото през 2001 г. струваше около 3 млрд. долара. В момента човек може да го направи за около $200. Хората в моята сфера обичат да показват графика със закона на Мур, че на всеки две години се удвоява плътността на транзисторите и до нея слагат цената на секвениране на ДНК, тя пада значително по-бързо. До голяма степен заслуга има компанията, в която работя, технологиите се развиха много бързо през последните 10 години, очаква се цената да пада още.

Едва сега това позволява да се секвенират геноми на много хора. В момента работя с база данни, включваща половин милион души от Великобритания, имаме и медицинските им картони.

Допреди година това не би било възможно, в такава база данни вече може да се установи връзката между гените, мутациите им и медицинските проблеми.

Третата причина е, че генетиката не е всичко, което определя нашето здраве. То е резултат и от околната среда, начина на живот, в комбинация с генетичния материал, който носим и взаимодействието между двете. За някои състояния околната среда има много повече значение – ако човек падне от прекалено високо например, няма значение какви гени има. За някои болести генетиката оказва голямо влияние, за други повече е околната среда. Така трябва да разберем каква част от заболяванията са в първата група.

И последно – биологията е нещо много комплексно. Нашият геном е „книга“, дълга 3 милиарда букви. Но в него е пълно с какво ли не и тази част, която кодира протеини, е около 2-3%, много повече са секвенции, които се повтарят, има и ретро вируси, които за се записвали в хода на еволюцията. Много трудно се разбира кое е важно в генома, кое не толкова, как работят важните елементи вътре в клетките.

Тази химическа машина, която представляват нашите тела, е изключително комплексна.

– Може би просто сме надценявали влиянието на гените и наследствеността, търсейки в тях обяснение за толкова много неща в живота? За сметка например на епигенетиката – начина, по който околната среда променя гените ни. Спомням си ентусиазма покрай първото секвениране на геном и очакванията, че ще можем едва ли не да предсказваме всички болести.

– Да, оказа се, че не е толкова лесно. Мен също тогава тези идеи ме впечатлиха и ме накараха да вляза в тази област. Трудно е, има много пластове. Спомена епигенетиката, това е още един слой от информация, която е кодирана, но не в ДНК, а в нейни модификации и определя регулацията на гените. В повечето случаи тази регулация е много стриктна и рядко се променя.

– Кои са най-интересните новини, големите пробиви, които очакваш през следващите години?

– Според мен те ще бъдат във фармацията. Там също са много трудни, мислехме си, че ще е по-лесно тази област да се отвори на базата на изкуствения интелект. Очаквам новини и за диагностиката на редки заболявания, прогнозирането на генетичен риск. В моята област очаквам да са това, а по-общо – биотехнологии. В момента се развива много активно тази област. Генните терапии например.

– Ще дойде ли моментът за персонализирана медицина?

– Да, очаквам да стане. Според мен новите технологии ще се обединят със сегашната медицинска практика. Ще бъде добавен този персонализиран подход, при който ще знаем кои са индивидуалните особености на човека, когото лекарят лекува и кое е най-доброто конкретно за него.

Ще има лекарства, произведени за конкретния човек на базата на неговата генетика и клинична история.

Опити в тази посока има и в момента, но според мен също ще отнеме време. Сегашната система работи на базата на историческите си практики, които няма да изчезнат за една нощ.

– Имаше надежда, че покрай ковид много пари ще се насочат към медицински технологии и буквално за няколко години ще има големи пробиви. Аз все още не ги виждам, има ли ги?

– Просто е трудно да се направят. Те са възможни, но отнемат много време, проучвания и изследвания, проби и грешки. При научната работа през повечето време нищо не става – човек опитва, нищо не работи, много рядко се получава. След това отнема време и средства, докато се превърне в продукт – лекарство, терапия или диагностика.

Тези неща ще дойдат в нашия живот. Хубавото е, че в момента се генерират страшно много данни

– от генетични изследвания, медицински картони, събират се гигантски бази данни, което позволява да се развиват изчислителни методи. Това не беше възможно доскоро. Миналата година имахме този „ChatGPT момент“, когато хората настръхнаха, като видяха впечатляващия чатбот.

Такъв момент ще настъпи и в медицината. Но успехът на ChatGPT се дължи на това, че има огромни количества данни, хора, които работят върху моделите, и изчислителни ресурси. Всички тези неща се случват и

в генетиката и биотехнологиите, според мен това ще е една от следващите сфери, които ще преживеят „ChatGPT момент“.

– Дано е така! А как гледаш за идеята на манипулиране на гени? Технологията CRISPR дава огромни възможности, като че ли сме на път да лекуваме по този начин все повече болести…

– Тези технологии предоставят големи възможности за нови терапии. Генни манипулации вече се правят рутинно в научните лаборатории. За някакви по-мащабни приложения обаче трябва да се подхожда много внимателно. Рискът трябва да се ограничи, да се действа съвестно с тези технологии. Има генни терапии за болести, които нямат адекватни други лечения, според мен е редно да се използват, при положение, че се вземат мерки за безопасност.

Преди няколко години имаше скандал в Китай, един професор беше редактирал човешки ембриони, от които се родиха бебета. Беше редактирал гена CCR-5, рецептора, който вирусът на ХИВ използва, за да проникне в човешките клетки. Съществуват хора с естествена мутация, около 10% в Северна Европа, които имат естествен имунитет към ХИВ. Той беше решил да предизвика същата при бебета.

Не е ясно защо трябваше да се прави, тези бебета нямаха риск от заразяване от ХИВ. Също така не е ясно дали такива мутации няма да имат и други ефекти и дали технологията за редактиране е достатъчно прецизна, за да не предизвика допълнителни мутации със странични ефекти. Много често

някои промени в ДНК предпазват от дадена болест, но предразполагат към друга.

Този случай предизвика голям скандал, професорът беше арестуван. Предизвика отрицателен отзвук в средите на биотехнологията и човешката генетика. Аз също смятам, че беше излишен и ненужен експеримент, от който няма полза, но има рискове. Докато настройва общественото мнение срещу правенето на експерименти.

– Когато се появи CRISPR, другото притеснение беше, че скоро ще имаме „дизайнерски бебета“. Обаче също се оказа много по-сложно.

– Да, по-трудно е! В момента има някои фирми, които работят в тази посока. Много спорен въпрос е дали има смисъл да се прави, но и дали е възможно изобщо.

Много от мутациите имат странични ефекти. Например, в Африка има популации, които имат по-силен имунитет към малария, но това ги предразполага към сърповидноклетъчна анемия. Същото се получава и с много от тези признаци, които хората биха искали да оптимизират.

– Образно казано, не знаем дали ако детето стане синеоко, това няма да увеличи риска да има сърдечносъдови болести.

– Да, трябва много внимателно да се пипа и поне в момента не виждам смисъл да се прави. По-скоро нашата цел е, когато има болни деца, да търсим начин да ги излекуваме.

– Струва ли си според теб да пазим, да не показваме и не споделяме данните за генома си?

– Това също е област, в която хората имат силни мнения. Хубаво е човек да си пази личната информация, не си споделяме ЕГН-то на всички. Моето мнение е, че в момента не може реално да има някаква опасност от това, че геномът ти ще бъде научен.

Има страхове, че застрахователните компании могат да откажат да застраховат, но за момента те са доста хипотетични. На повечето места има закони, които регулират задълженията им. А и те вече знаят доста неща за хората, тази допълнителна информация не им носи чак толкова по отношение на оценката на риска.

Неотдавна имаше случай, тукашната полиция беше разследвала убийство в продължение на 20 години. Имаха проба от местопрестъплението, бяха направили ДНК анализ и ги бяха сравнили с базата от един от сайтовете, в които по ДНК можеш да търсиш роднини. Пробата показа роднински връзки, видяха къде живеят хората и успяха да проследят кой е извършителят на това убийство!

Това също предизвика дискусии, човек си праща данните, за да търси роднини, а полицията може да дойде и да прави такива справки. Моето лично мнение е, че роднините и децата ми е най-добре да внимават със закона.

Да, някои неочаквани приложения може да се появят – това, че си направил тест, да засегне и други по далечен начин.

– Човек лесно може да отпусне въображението си. Работим с фантастични категории, защото развитието на технологиите ни води натам.

Има ли някакво постижение, което мечтаеш ти и екипът ти да постигнете?

– Бих искал да направим генетичните прогнози и диагностики за възможно най-голям брой хора, дори за такива, които нямат възможност да отидат при лекар или генетичен консултант. Тези технологии да бъдат достъпни за всички и те да могат да се възползват от тях. Бих се зарадвал изключително много, ако успеем да излекуваме някоя болест, няма значение точно коя.

– От сърце пожелавам да се случи скоро! Благодаря ти за интересния разговор.